메디칼타임즈=최선 기자미국심장협회 연례학술대회가 11월 11일부터 13일까지 사흘간 펜실베니아 컨벤션 센터에서 개최됐다.올파시란이 최대 100%에 달하는 리포단백질(Lp(a)) 저감 효과로 관심을 끈 가운데 이번엔 레포디시란(lepodisiran)이 최대 94%의 저감 효과를 1년간 유지하며 차세대 신약 후보물질로 눈도장을 찍었다.한편 PCSK9 유전자를 영구적으로 차단, LDL-콜레스테롤(LDL-C)을 조절하는 유전자 편집 기술 역시 첫 인체 대상 임상에서 잠재력을 보여 임상 전문가들의 이목을 집중시켰다.미국 펜실베니아 컨벤션센터에서 11일부터 13일까지 개최되는 미국심장협회(AHA 2023) 연례학술대회 학술세션(Scientific Session)에서 레포디시란 등 다양한 심혈관계 후보물질이 선을 보였다.먼저 레포디시란은 1년간 최대 95%에 달하는 Lp(a)의 저감 효과를 유지해 차세대 이상지질혈증 신약으로 관심을 집중시켰다.▲Lp(a) 저감 효과·복용편의성·효과 지속성까지…후보물질 각축전Lp(a)은 지질과 단백질의 복합체로 혈중 수치가 높으면 관상동맥 심장질환, 심혈관질환, 아테롬성 동맥경화증, 혈전증 및 뇌졸중 발생률을 높인다.문제는 그간 이상지질혈증의 대표적인 치료제 스타틴으로 Lp(a) 수치를 떨어뜨리기 어려웠다는 점.스타틴을 사용해 나쁜 콜레스테롤로 일컬어지는 LDL-C를 적정 수준으로 낮춰도 다양한 심혈관 사건의 발생 위험이 잔존하는데 학계는 이의 원인으로 Lp(a)를 지목, 치료제 개발에 나선 상황이다.저감 효과를 극대화한 치료제나 경구용으로 개발해 복용 편의성을 강화한 치료제 등 다양한 경쟁력을 내세운 신약후보군들이 명함을 내밀었지만 이번 AHA 2023에서 공개된 레포디시란은 장기간의 효과 지속성을 경쟁력으로 들고 나왔다.레포디시란은 Lp(a) 입자의 핵심 성분인 아포지질단백질(a) 생성에 관여하는 메신저 RNA를 무력화시켜 간에서 Lp(a)의 생성을 감소시키는 기전을 갖는다.올해 미국심장협회 과학세션은 이상지질혈증 치료제 신약 대전을 방불케 할 정도로 효과 지속성, 편의성 등 각각의 경쟁력을 내세운 후보물질들이 선을 보였다. 레포디시란 투약군 중 6명은 무작위로 4, 12, 32, 96, 304 또는 608mg의 레포디시란을 투여받았다.참가자들은 주사를 맞은 지 3일 만에 퇴원했고, 추적 혈액 검사는 48주 동안 이뤄졌다.분석 결과 Lp(a)의 혈중 수치는 레포디시란의 최대 용량(608mg)에서 빠르게 감소해 29일째에 감지할 수 없었고 29일부터 281일까지 측정이 불가할 정도로 낮은 수치를 기록하다가 48주째에 기준치보다 94% 낮은 Lp(a) 수치를 나타냈다.레포디시란의 효과는 용량 의존적이었다. Lp(a)의 감소 수준은 304mg 투약자에서 48주 동안 75% 감소했지만 지속 기간은 더 짧았다.▲영구적인 콜레스테롤 조절 가능할까…VERVE-101에 이목합성물 신약 등 전통적인 약제 기반이 아닌, 유전자 단위에서 콜레스테롤 수치를 조절하는 기술도 등장했다.12일 공개된 벌브 테라퓨틱스(Verve Therapeutics)가 개발중인 VERVE-101 임상 1b상(heart-1)은 유전질환인 이형접합성 가족 고콜레스테롤혈증(HeFH)을 앓고 있는 사람들에게 용량 의존적으로 LDL-C 감소를 실현했다.PCSK9은 간에서 혈중 LDL 분자와 LDLR의 결합을 방해해 혈중 LDL-C 농도를 증가시키는데 VERVE-101은 간의 PCSK9 유전자를 영구적으로 차단한다.HeFH을 가진 사람들은 스타틴이나 PCSK9 억제제 치료를 받지만 선천적인 유전질환 특성상 심장 건강에 쾌적한 수준의 LDL-C 수치에 도달하는 경우는 드물다.heart-1 임상은 ASCVD가 확립되고 조절되지 않는 고콜레스테롤혈증이 있는 HeFH 환자를 대상으로 VERVE-101 0.1mg/kg(n=3), 0.3mg/kg(n=3), 0.45mg/kg(n=3), 0.6mg/kg(n=1)을 정맥 주사해 혈액 PCSK9 단백질 수준의 변화를 살폈다.분석 결과 두 명의 0.45mg/kg 투여군에서 LDL-C는 39%, 48%가 감소했고, 0.6mg/kg 투약군 한 명에서 55% 감소했다. 이어 0.45 mg/kg 또는 0.6 mg/kg 용량을 투여받은 세 명에서 혈중 PCSK9 단백질 수치가 47%, 59%, 84% 감소했다.0.6 mg/kg 용량을 투여받은 단독 참가자는 6개월 시점에 LDL-C를 감소시켰으며, 추적 관찰이 진행 중이다.연구진은 "동물 임상에서 확인된 VERVE-101의 효과가 인체 대상 임상에서도 나타났다"며 "연구에서 발생한 부작용은 대부분 경미하고 치료와 무관했다"고 추가 임상의 필요성을 역설했다.▲매일 복용하는 약 대신 3개월에 주사 한번…레카티시맙 등장LDL-C를 낮추기 위해 투약하는 PCSK9 억제제는 강력한 효과에도 불구하고 몇 주 간격으로 투약해야 한다는 점에서 복약순응도가 떨어진다는 지적이 뒤따랐다.반면 12일 공개된 PCSK9 억제제 신약후보물질 레카티시맙(recaticimab)은 최대 3개월에 한번 주사로 LDL-C를 50% 이상 안전하게 낮춰 환자의 편의성을 끌어올렸다는 평이다.임상은 중등도 또는 고강도 스타틴 치료에도 불구하고 비정상적으로 높은 수준의 LDL-C 수치를 가진 689명의 참가자를 대상으로 했다.참가자들을 세 그룹으로 무작위 할당, A 그룹은 4주마다 150mg의 레카티시맙 또는 위약 주사를 받았고, B 그룹은 8주마다 300mg의 레카티시맙 또는 위약 주사를, C 그룹은 12주마다 450mg의 레카티시맙 또는 위약 주사를 받았다.분석 결과 모든 투약 용량/간격마다 레카티시맙을 투여받은 참가자들은 위약을 투여받은 참가자들보다 24주간 LDL-C 수치가 더 낮았다.그룹별 LDL-C 저감 수치를 보면 A 그룹의 레카티시맙 복용군은 -62%, 위약 복용군은 0%, B 그룹은 각각 -59%, +0.4%, C 그룹은 51%, +2%로 나타났다.24주째 확인한 결과 레카티시맙 4주 간격 투약군의 90%가 목표 수치에 도달(위약 16%)했고, 8주 간격 투약군은 95%(위약 14%), 12주 간격 투약군은 86%(위약 16%)를 달성했다.특히 레카티시맙은 심장병의 흔한 독립적인 위험인자인 Lp(a) 저감에도 효과를 나타냈다. 레카티시맙의 투약군에서의 Lp(a) 감소율은 29~40%에 달한 반면 위약 그룹은 0.1~9.5%에 그쳤다.연구진은 "임상 결과 레카티시맙의 일반적인 부작용은 주사 부위 반응이었다"며 "선행 연구에서 2주나 4주 간격의 PCSK9 억제제 치료 환자 중 30~40%는 6개월 후 치료를 중단하는 것으로 나타난 만큼 12주 간격의 레카티시맙은 치료 비율 증가에 기여할 수 있다"고 덧붙였다.

메디칼타임즈=최선 기자올파시란이 최대 100%가 넘는 리포단백질(Lp(a)) 저감 효과를 보이며 차세대 이상지질혈증 신약으로 기대감을 키우고 있다.임상 2상에서 강력한 Lp(a) 저감 효과를 보이면서도 위약과 유사한 안전성 프로파일을 보였다는 점에서 상용화 시 관상동맥심장질환 및 아테롬성 동맥경화증 환자 등에 유용한 처방 옵션이 될 것이란 관측이다.올파시란의 지질 강하 효과를 살핀 임상 결과가 5일부터 7일까지 개최된 미국심장협회(AHA) 과학세션에서 공개됐다.Lp(a)는 LDL와 비슷한 입자와 특정 아폴리포단백질(a)로 구성되는데 혈중 Lp(a)가 높으면 관상동맥 심장질환, 심혈관질환, 아테롬성 동맥경화증, 혈전증 및 뇌졸중 발생률을 높인다.보통 이상지질혈증 치료에는 스타틴이 처방되지만 아토르바스타틴의 일부 효과를 제외하고는 다른 스타틴 성분은 Lp(a) 농도 저하에 영향이 없는 것으로 알려졌다.Lp(a)가 높으면 LDL을 비롯한 다른 심장 위험 인자와는 독립적으로 초기 아테롬성 동맥경화증 위험도를 높이고 진행성 심혈관질환자의 경우 Lp(a)는 플라크 혈전증의 응고 위험을 키운다. 특히 LDL-C 수치가 적절히 관리된 환자들에서도 Lp(a)는 동맥경화성심혈관질환(ASCVD) 위험 인자로 작용하기 때문에 적절한 처방 옵션이 필요한 상황이었다.Ocean(a)-DOSE로 명명된 임상은 281명의 아테롬성 심혈관 질환을 가진 150nmol/L(70mg/dL) 이상의 Lp(a) 농도를 가진 환자를 대상으로 진행됐다. 평균 기준선 Lp(a)는 260.3nmol/L, 중앙 기준선 LDL-C 수준은 67.5mg/dL로 환자 중 88%는 스타틴 치료를, 52%는 에제티미브를, 23%는 PCSK9 억제제를 복용했으며, 61%가 고강도 스타틴 치료를 사용하고 있었다.연구진은 환자를 ▲12주마다 10mg ▲12주마다 75mg ▲12주마다 225mg ▲24주마다 225mg 또는 위약을 피하 투여하도록 무작위 할당해 36주차까지 Lp(a) 농도의 백분율 변화 및 안전성 결과를 분석했다.분석 결과 36주차에 위약군에서 Lp(a) 농도가 평균 3.6% 증가했다. 대조적으로 올파시란 투약군에서는 용량 의존적인 방식으로 Lp(a) 농도가 감소했다.올파시란의 감소폭은 10mg 용량에서 -70.5%, 75mg 용량에서 -97.4%, 12주마다 투여된 225mg 용량에서 -101.1% 그리고 225mg 용량에서 -100.5%의 변화를 보였다. 전반적인 부작용 발생률은 시험 그룹 전체에서 유사했는데 주사 부위 주변의 통증과 같은 일반적인 수준이었다.연구진은 "임상을 통해 올파시란 치료제가 용량 의존적인 방식으로 Lp(a)의 농도를 현저하게 감소시켰으며 또 안전했다"며 "올파시란을 투여한 거의 모든 환자의 농도는 리터당 125nmol 미만으로 내려갔고 약리학적 효과는 12주마다 투여했을 때 투여 간격 내내 유지됐다"고 평가했다.한편 허가 과정을 밟고 있는 심부전 신약 오메캄티브 메카빌 성분이 심장 기능 상실 사건의 상당한 감소와 관련이 있다는 임상 결과도 공개됐다.8232명의 환자를 대상으로 한 GALACTIC-HF 임상에는 강심제 심방세동을 가지거나 디곡신을 사용하는 사람은 4.6%이었고, 78.6%는 박출률 30% 이하이면서 디곡신을 투여받지 않거나 심방세동을 진단받지 않은 상태였다.분석 결과 디곡신 사용 또는 심방 세동이 없는 하위 그룹에서 오메캄티브 투약은 위약 대비 심부전 사건 및 총 심부전 사건의 위험 감소와 관련이 있었으며, 절대적 위험 감소율(ARR)은 14.2, 치료 필요 환자수(NNT)는 7로 나타났다.연구진은 "오메캄티브 투약군에서 30일, 90일, 3년 기간 동안 더 적은 심부전 사건이 관찰됐다"며 "추가 분석 결과 오메캄티브 투약과 심부전 사건의 결과로 관찰된 비용 절감은 30일에 환자당 420달러, 90일에 환자당 928달러, 3년에 걸쳐 환자당 6052달러에 달한다"고 강조했다.심부전 및 철분 결핍 환자에 대한 정맥 철분 치료가 증상 개선과 재발 입원률 감소와 관련이 있다는 IRONMAN 임상 연구 결과도 공개됐다.18세 이상 좌심실 박출률 45% 미만, NYHA Class II-IV 심부전증으로 진단된 환자를 대상으로 한 임상 분석 결과 심부전에서의 정맥 내 철분제 데리소말토스 투약 결과 일반 치료와 비교해 재발성 심부전 입원 및 심혈관 사망률이 18% 감소하는 것으로 나타났다.연구진은 "심장 부전이 있는 사람들은 철분 수치를 정기적으로 보충하지 않으면 철분 결핍이 재발할 위험이 있다"며 "이러한 결과는 철분 투약을 반복하는 것이 심부전 및 철분 결핍 성인의 건강 상태를 개선할 수 있는 유익하고 안전하며 잘 고안된 치료 방법이라는 것을 보여준다"고 결론내렸다.